ДИСПЛАСТИЧЕСКИЙ НЕВУС
(Атипичный невус, невус Кларка)

Впервые о семьях с множественными меланоцитарными невусами (простых и атипичных) и увеличении заболеваемостью меланомой была опубликована Clark et al. in 1978. Термин B-K  синдром (инициалы фамилии каждого пациента из двух семей, описанных Кларком) был использован для характеристики этих пациентов со множествееными невусами.  
В 1980 году Greene et al.  использовал термин диспластического невусного синдрома (DNS) для подобных случаев.  Тем не менее в 1980 году, Elder et al. описал наличие атипичных невусов в несемейной контексте и назвал его спорадический диспластический невусный  синдромом.  
В 1983 году Lynch et al.  ввел термин FAMMM ( семейная атипичная множественная невоидная  меланома ) синдром. Позже, Ackerman and Magana Garcia назвал эти повреждения приобретенного меланоцитарных невусы Кларка.

Многие исследования указывают на наличие атипичных невусов в качестве основного фактора, связанного с повышенным риском развития меланомы кожи. Считается также, что распространенные (обычные) меланоцитарные невусы и атипичные невусы являются предшественниками меланомы кожи. Главным доказательством этой теории является связь между невусом и меланомы в клинических и гистологических наблюдается.

Диспластические (атипичные) меланоцитарные невусы
Диспластический  меланоцитарный невусы (атипичный невус, невус Кларка) это пигментированные  меланоцитарные  новообразования  кожи с характерными  клиническими и гистологическими особенностями.

Гистологически диспластические меланоцитарных невусы, представлены структурной  дезорганизацией  и клеточной атипии меланоцитов (nevus with architectural disorder (NAD). Национальные институты здравоохранения (NIH) на консенсусной конференции рекомендовали эти поражения клинически определять как атипичный невус с гистологической структурой- nevus with architectural disorder (NAD), а также назначен класс атипии меланоцитов  как легкая, умеренная и тяжелая.

Эпидемиология
Диспластические невусы являются довольно распространенным явлением среди населения, в целом до 30% от все пигментированных образоаний (Cancer Center Patient Population). В медицинской литературе описано, что при клинико-гистологическом подтверждении от  2% до 8% у светлокожих.  

Частота диспластического невуса у пациентов с семейным анамнезом меланомы гораздо выше: от 34% до 59%.
Диспластические  невусы являются распространенными пигментными новообразованиями у взрослых, наиболее распространены у пациентов моложе 30-40 лет.  Однако, эти поражения могут появиться у детей препубертатного возраста  и пожилых. Подавляющее большинство диспластических невусов появляются после рождения, хотя в некоторых случаях, такие гистологические особенности  характерны и для врожденных невусов.

Этиология
В целом, в развитии диспластических невусы выделяют те же факторы, характерные для меланомы.

Генетическая предрасположенность: Семейная меланома кожи (синдром диспластического невуса) наследуется как аутосомно-доминантный с неполной пенетрантностью. Это связано с мутациями в CDKN2A гене на 9p21-22 примерно в 40% семей. CDKN2A кодирует  продукцию гена супрессии  опухоли  p14ARF и p16INK4a.  Новый ген чувствительности к атипичным невусам недавно был идентифицирован на 7q21.3, содержащий генов-кандидатов CDK6.47.  Потеря гетерозиготности p16INK4a и р53 генов была продемонстрирована в случайных   с диспластическими невусами.

Высокая частота соматических мутаций  BRAF гена был также обнаружен у пациентов с дисплазией невусов и первичных меланом. Генетические изменения в диспластических невус вляются сложны и включают потерю генов-супрессоров опухолей и измененную функцию онкогенов, генов домашнего хозяйства "housekeeping", факторы роста и протеинов внеклеточного матрикса.

УФ-излучение действует в качестве инициатора и промотора в процессе злокачественной трансформации меланоцитов.   Было показано, что у пациентов наследственной AMS (атипичный невусный синдром) сократилась возможность для восстановления поврежденной  ДНК, индуцированных ультрафиолетовым светом. И наблюдения показывает, что пребывание на солнце, в дополнение к генетической предрасположенности, может увеличить появление таких невусов и развитие меланомы.

Хотя генетические и экологические взаимодействия непосредственно вовлеченные в патогенез меланоцитарной трансформации, и его молекулярных механизмов до сих пор остается неизученными.

Классификация Диспластических  меланоцитарных  невусов (DMN)

1. Наследственная меланома
a. Люди с фенотипом DMN * и имеющие одного родственника с меланомой (D1)
b. Люди с фенотипом DMN * и имеющие два родственника с меланомой (D2)

2. Семейные DMN 
•    Человек с кровными родственниками, имеющего DMN фенотип, но без меланомы

3. Личная история меланомы
•    Люди имеющие DMN фенотипа и личную историю меланомы

4. Случайные DMN
•    Люди с фенотипом DMN, но не имеющие личной или семейной истории меланомы или семейной истории DMN

Клинические особенности 
Клинически диспластический невус это пигментированные поражения различные по размеру, но являются часто более крупными, чем обычный невус.  

Диспластические меланоцитарных невусы могут появиться в любом месте, но  чаще всего возникают на туловище, особенно в верхней части спины мужчин и женщин, н так же распространены на руках, ягодицах, половых органах и лице. У детей распространяются на волосистой части головы и лба.
Представлен:  макулярным и/ или папулезным компонентом.

Размеры: варьируют от 5 мм в диаметре и больше, однако по данным Онкологический центр MD Anderson (США), диспластический невус может быть менее 3 мм в диаметре, и эти повреждения могут составлять до 30% от всех диспластических невусов.

Форма и границы: с неровными краями  и плохо определенными границами.

Цвет: может варьироваться от светло- до -темно-коричневого, розового и иногда черный.  Может быть одного цвета или многоцветным.  

Может иметь эритематозную основу или  края.

Таким образом, существует значительное совпадение с правилом ABCDE используются для клинической диагностики меланомы: 
А- (asymmetry) асимметрия, 
B- (border) неровными краями, 
C- (color) разнообразные цвета, 
D- (diameter) диаметр > 5 мм 
E- (elevation) эволюция (одновременное представление макулярной и папулезными компонентов)

Исследование  пигментных под лампой Вуда или дермоскопии (epiluminescence микроскопии ) улучшает клиническую диагностику и помогает в диагностике доброкачественных и злокачественных меланоцитарных новообразований. 

Гистопатология
Диспластические невусы, имеющие семейные или случайный характер, показать идентичные гистологические особенности.

Изменения могут быть разделены на архитектурный, цитологическое, и ответы хозяина.

Диспластические невусы по определению должен иметь пигментные пролиферативные изменения, выражающего цитологические атипии (дисплазии) не в размере меланомы in situ. Некоторые авторы, однако, признают, диспластические невусы на основе архитектурных изменений в отсутствии цитологического атипии; Однако, они в меньшинстве. Такая практика является неправилной и не следует ее исползовать, поскольку это стирает различия между обычным и диспластическим невусом  до такой степени, что это делает определение совершенно бессмысленны !
Диспластические невусы могут быть узловой или соединительный. В сложных поражений, компонент эпидермальный часто выходит за пределы боковой границы меланоцитов кожи. Это часто называют феномена  "плеча".

Гистологический диагноз атипичного невуса основан на выявлении специфических архитектурных и цитологических изменений.
Согласно  Clark and Elder, диспластические невусы имеют следующие гистологические характеристики:

1. Лентигинозная гиперплазия меланоцитов: 
    Меланоциты могут распологаться по одиночке, так и характеризуются слиянием в зоне базальной мембраны; (рис. 186 - 187)
    меланоцитарные клетки, выходящих за пределы дермальных сосочков; 
    фономен "Плеча" (периферийное расширение соединительнотканного компонента вне дермального слоя ).

2. Эпителиоидная меланоцитарная атипия: 
    преимущественно  горизонтальное расположение меланоцитов;
    различие по форме меланоцитов: от круглых к веретеновидным,  хотя также встречается эпителиоидная конфигурация;
    крупные пигментные клетки с большим количеством цитоплазмы и мелко распределенной пигментацией. 

3. Тенденция  меланоцитов  агрегироваться  в разного размера  гнезда, которые сливаются с соседней сетью хребтов. (рис. 188 - 189)

4. Пластинчатый  фиброз: удлиненные фибробласты, разделенных слоев плотного внеклеточного матрикса и / или концентрический эозинофильный фиброз вокруг эпидермальных гребней.

5. Периваскулярный лимфоцитарный (диффузный) инфильтрат в сосочковый слой дермы.
(Иногда в вретеновидные (spindled) клетки  образуют гнезда могут  вызывать изменения, сжимая дермальные сосочки и в результате появляется поверхностное сходство  с веретеноклеточным  невусом  Рида )

Рис.186

Рис.187 Диспластический невус: ядра клеток гиперхромные, вретеновидные (spindled), и окруженные втягивающиеся артефакты.

Рис.188 Диспластические невуса: в дополнение к гнездам, отдельные клетки диспергированы вдоль боковых сплетение гребней гребней.

Рис.189 Диспластические невус: мостиковидные образования и гнезда из меланоцитов между соседними хребтами является частая находка.

Цитологическое атипия характеризуется: 
    увеличением размера ядра, 
    неравномерностью ядерной мембраны, 
    выраженными ядрышками, 
    ядерным и цитоплазматическим плеоморфизмом, 
    переменным гиперхроматизмом. 

Серовато-коричневая пигментация может приводить к характерной оливково-зеленой окраски (рис. 190).  Атипичные меланоциты, могут присутствовать по отдельности или в небольших кластерах и имеют характерный вид, находятся в лакунах в результате заметной фиксации втянутого артефакта. Как правило, в одном невусе присутствуют нормальных и атипичных меланоциты, т.е. цитологическая атипия является случайной. Сливная цитологическая атипия должны вызвать беспокойство о  меланоме in situ. 

Митотических фигуры, хотя и редки, иногда могут присутствовать. Хотя одина или две клетки можно рассматривать в супрабазальном эпидермисе, но любая степень  значительного педжетоидного распространения должны рассматривтся в качестве доказательства развивития меланомы in situ. Дермальный компонент, если он присутствует, часто появляется цитологически банальной хотя в некоторых невусов показывает поверхностные цитологическую атипию сравнимые с соединительного элемента. Себоциты- подобные меланоцитам, характеризующиеся множество-вакуоьной цитоплазмой и зубчатыми ядрами, в исключительных случаях могут наблюдаться в дермальных компонентах диспластического невуса.

Рис.190 Диспластические невус: пыльная пигментация часто приводит к оливковой зеленой окраски меланоцитов.

Цитологическая  атипия могут быть классифицированы на три класса: (Табл. 25.2; Рис.  25.191–25.194)  
    легкая, 
    средняя, 
    высокая. 

Два исследования ясно показали, что вероятность  развитие  меланомы коррелируется с увеличением степени дисплазии, является наивысшим для тяжелой дисплазии. Кроме того, следует учитывать особенности клинических изменений и  паталогоанатомического  заключения повреждения. Не следует, однако, забывать, что по случаю можно встретить меланомы, возникающие в фоне диспластического невуса с небольшое цитологической атипией (рис 25.195-25.197).

Табл.25.2  Критерии оценки диспластического невуса под редакцией Weinstock, M.A. et al (1997) Archives of Dermatology, 133, 953–958.

Рис.191 Диспластические невус, мягкий цитологическое атипия: ядра имеют такого же размера, как  ядера кератиноцитов. Они гиперхромным и имеют неправильную границу. Обратите внимание на тонкую пигментацию.
 
Рис.192 Диспластические невус, умеренный цитологическое атипия: ядра имеют различные размеры. Некоторые из них больше, чем у соседних кератиноцитов. Обратите внимание на митоз.
 
Рис.193 Диспластические невус, тяжелая цитологическое атипия: некоторые из ядер в два раза больше ядер кератиноцитов. Ядрышки являются видными.

Рис.194 Диспластические невус, тяжелая цитологическое атипия: обратите внимание на ядерную hyperchromatism.
 
Рис.195 Меланома, возникающие в диспластического невуса: инвазивные опухоли с невоидный особенностей.
 
Рис.196 Меланома, возникающие в диспластического невуса: Крупным планом в центре поражения.

Рис.197 Меланомы, возникающие в диспластическом невусе: прилегающий  эпидермис показывает узловой диспластическое поражение. Цитологической атипиямягкая. Пациент имеет долгую историю диспластического невуса, который впоследствии развился в узловой.
 
Рис.198 Диспластические невус: рисутствует сильная  эозинофильная фиброплазия.
 
Рис.199 Диспластические невус: обратите внимание на слоистую фиброплазию.

Рис.200 Диспластические невус: в этом примере, заметны пигмент-Ладен макрофаги.

На конгрессе Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и NIH, гистопатологический диагноз  диспластических  невусов основана на основных критериях (обязательных) и малых критериев (по крайней мере, два должны присутствовать).

Основными критериями являются: 
1. Атипичная пролиферация меланоцитов  в зоне базальной мембраны, удлинение более трех эпидермальных  хребтов во внутридермальный слой.
2. Интроепидермальная меланоцитарная  пролиферация ( lentiginous или epithelioid ). 

Малые критерии: 
1. Концентрические эозинофильный фиброз с участием эпидермальных хребтов или пластинчатая фиброплазия; 
2. Неоваскуляризацию; 
3. Кожный воспалительный ответ; 
4. Слияние (объединение, расплавление) гребней. 
Диагноз устанавливают при двух основных и не менее двух малых критериев.
 

Недавнее исследование показало, локально-специфические и гендерные различия в гистопатологии диспластического невуса. 
Диспластические невусы на нижних конечностях наиболее вероятно выявлятся педжетоиднго строения, чем диспластического невуса на спине.  В то время как диспластических невусов на нижних конечностях у женщин были преимущественно узловые, и показали приимущественно pagetoid распространение, и были связаны с отложением меланина в дерме, диспластические невусы у мужчин были преимущественно соединиельные невусы практически без pagetoid распространения.

Дифференциальный диагноз
•    Синий Невус
•    Dermatofibroma
•    Пигментное пятно
•    Злокачественная меланома
•    Пигментные Невус
•    Себорейный кератоз
•    Шпиц Невус

Диагностика
Клинические различия между доброкачественными и злокачественными пигментными новообразованиями могут быть сложными. Однако, как показали исследования, использование дерматоскопии, является необходимым вспомогательным не инвазивным методом диагностики, что увеличивает точность диагностики атипичного невуса и  меланомы кожи. 

Дерматоскопии атипичного невуса
Основные критерии для дифференциации атипичных от обычных невусов являются: пигментная сеть и коричневые глобулы. 
В атипичных невусах, пигментная сеть обычно нерегулярная,  имеются фокальные изменения и завершается резко по периферии в различных областях, в обычном невусе пигментная сеть регулярная и затухает к периферии очага поражения. 
Что касается коричневых глобул, в атипичных невусах они имеют различные размеры и форму и неравномерно  распределены. В обычных невусах, они являются однородными по размеру и форме, как правило, равномерно распределены в центральной зоне поражения.

Часто у пациентов с множественными атипичными невусами имеет преобладание одного из структурных типов.

Возможные структуры в атипичных невусах включают:
•    Сетчатые
•    Глобулярные
•    Гомогенные
•    Сетчато / гомогенные
•    Глобулярно / гомогенные
•    Сетчато / глобулярные
  

Наличие всех трех типов структур свойственны для меланомы.

Кроме того, было показано, что невусы, имеющие сложную дерматоскопическую картину более распространены у пациентов, которых обнаруживалась меланома, то есть невусы, в которых есть сети, глобулы и бесструктурные области.

Атипичный невус характеризуется наличием:
    Пигментная сеть, как правило атипичная с  фокальными выпячиваниями резко обрывающимися по периферии или заканчиваясь плавно в некоторых областях;
    Наличие нерегулярной диффузной пигментации со сложной центральной гетерогенностью, с резким прерыванием  по периферии очага поражения:

• центральная гипопигментация;
• центральная гиперпигментация;
• мультифокальная гипо- и гиперпигментация;
• эксцентричная пигментация;

    Коричневых глобул разных форм и размеров с неравномерным распределением ;
    Черные точки, которые являются редкими, равномерно распределены; 
-------------------------------------------------
В диспластическом невусе редко встречаются, черные точки по периферии, псевдоподий, разветвленных прожилок (лучистость) и бело-голубой вуали. Эти структуры наиболее характерны для меланомы.
Изменения атипичных невусов
Изменение формы, размера или структуры атипичных невусов является тревожным сигналом. 
Если изменения незначительны, то целесообразным является повторить дермоскопию через 3 месяца.
  

В попытке дифференцировать тонкую меланому от атипичного невуса, Annessi и др. продемонстрировали окончательную  дерматоскопическую модель, состоящая из пяти переменных:
•    периферийные светло-коричневые гипопигментированные области, 
•    нерегулярное распределение пигмента;
•    структуры регресса, 
•    коричневые глобулы с неравномерной формой 
•    пигментная сеть,  резко заканчивающейся по периферии. 

Присутствие этих особенностей предлагает диагноз тонкой меланомы (рисунок ). Повреждения со светло-коричневыми гипопигментированными областями по периферии, в 30 раз более вероятно, будут диагностированы как тонкая меланома по сравнению с повреждениями без этих дерматоскопических особенностей.
   

Все диспластические невусы должны быть тщательно изучены, чтобы исключить сосуществование меланомы, который чаще всего поверхностного распространения подтипа.

   
В пигментные невусах с очень нетипичной или неспецифической дерматоскопической картиной.
В невусах с значительными изменениями  в течение 3 месяцев: формы или структуры, размера, цвета или регрессии, должны быть иссечены с подозрением на меланому.

Последующие рекомендации для пациентос атипичными  невусами и  AMS

Большинство меланом возникает самостоятельно и лишь около 20-30% возникают в ранее существующих невусах, атипичные пигментные невусы считаются важными маркерами риска. Таким образом, профилактическое удаление всех клинически установленных диспластических невусов  у пациента с множественными  невусами  является необоснованным и часто представляется не  возможным.

Для пациентов с диспластическим невусом или AMS рекомендуется периодические дерматологические осмотры, каждые 3-12 месяцев после первичного обследования, в зависимости от степени риска. Таким образом, некоторые авторы предполагают, что пациенты из группы Ригеля 0 будет осмотрен 1 раз в год, в то время как пациенты с высоким риском (Ригель I, II или III), должны быть осмотрены дерматологом каждые 3 до 6 месяцев. 

Любые подозрительные невусы и / или невусы с недавними изменениями должна быть проведена  биопсия, предпочтительно путем иссечения с отступом  хирургических краев (2 мм), что обеспечивает адекватные образцы для гистологической оценки. 

Нехирургические альтернативы, таких как местного 5-фторурацил, системного изотретиноина, местного третиноин с или без гидрокортизона, местного имиквимода и лазерной абляции не являются эффективными и  безопасным для удаления подозрительных поражений и не рекомендуется.

Пациент должен избегать воздействия солнечных лучей или искусственного ультрафиолетового света (например, соляриев) и использовать физическую защиту в профилактике загара. Хотя это не было зарегистрировано, что использование солнцезащитного крема предотвращает появление диспластического невуса или снижает риск развития меланомы, но было показано, что солнцезащитный крем с фактором защиты от солнца не менее 15 снижает заболеваемость кератозов и уменьшает развитие меланоцитарных  невусов.

Важно понимать , что пациентам нельзя рекомендовать использовать солнцезащитный крем, для продления  длительности пребывания под солнцем (загорания!),  что в действительности может увеличить риск развития меланомы. 

Поскольку носители AMS и FAMMM свидетельствует  о связи между меланомой и другими внутренними злокачественными новообразованиями (рак поджелудочной, опухолей центральной нервной системы, рак молочной железы) поэтому специалисту рекомендуется индивидуально оценивать  каждый  случай, с подозрительными  симптомами у каждого пациента.

Литература:
•    DermNet NZ-  Dermoscopy of atypical naevi   

•    Dysplastic nevus syndrome and dysplastic nevi
•    An. Bras. Dermatol. vol.85 no.6 Rio de Janeiro Nov./Dec. 2010 - Dysplastic nevus (atypical nevus)