Лечение меланомы

(КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ  МЕЛАНОМОЙ КОЖИ-АССОЦИАЦИЯ ОНКОЛОГОВ РОССИИ - Москва 2014)

Лечение локальных стадий заболевания (I-II)

СТАДИЯ 0 – PTISN0M0   СТАДИЯ I  – PT1N0M0 или  PT2N0M0   СТАДИЯ II – PT3N0M0

pT1 (опухоль толщиной менее 0,75мм – II уровень по Clark);     рТ3 (опухоль толщиной 1,5–4 мм, IV уровень по Clark)

Стандарты лечения меланомы

Сегодня общепринятыми отступами для уже установленной стадии являются следующие::

• 0,5 см для меланомы in situ;
• 1,0 см при толщине опухоли по Breslow 1-2 мм;
• 2,0 см при толщине опухоли >2 мм.

Меланома in situ (атипическая меланоцитарная гиперплазия, неинвазивная меланома – I уровень по Clark) – принципиально допустима минимальная эксцизия, при условии, что края резекции при гистологическом исследовании препарата свободны от опухоли. На практике стандартом является иссечение  0,5 см от видимого края опухоли.

Обязательным этапом лечения локальной МК является адекватное иссечение первичной опухоли в пределах здоровых тканей.

Выбор отступа формируется на основании результатов морфологического исследования, а именно толщины первичной опухоли. Это подразумевает на практике выполнение сначала эксцизионной биопсии пигментного образования с отступом не более 0,5 см. В случае подтверждения диагноза МК рубец после биопсии иссекается с большим отступом. Если эксцизионная биопсия не проводится из-за очевидности диагноза, отступы от видимых краев опухоли никогда не следует расширять более чем на 3 см, т.к. без точных знаний микростадии это будет приводить к излишним манипуляциям, связанным с закрытием п/о раны (например, различным видам сложной пластики).

В России еще не отлажено, но онкологи  Европы и США в полной мере  применяют гистологическое исследование на операционом столе, удаленного материала, и  при необходимости дополнительно иссекают пораженные ткани. Тем самым избегают обширные и необоснованные иссечения тканей, которые часто являются калечащими. Но и ведущие институты онкологии России  уже  приходят к тому, что бы и у нас выполнять такие операции.

В настоящее время при меланоме внедряется методика интраоперационного поиска «сторожевого» лимфоузла, позволяющая на ранних этапах подтвердить или отвергнуть микрометастазирование в лимфоузлах первого порядка. Метод основан на представлении лимфооттока, осуществляющегося строго по анатомическим регионам из каждого  участка тела к определенному узлу или группе узлов, которые аналогичны лимфоузлам первого порядка. Исключение метастатического поражения в этом узле позволяет избежать травматичной операции на путях регионарного метастазирования.

Биопсия сторожевого лимфатического узла с последующей регионарной лимфаденэктомией при его поражении рекомендуется при толщине опухоли > 1 мм; эта процедура проводится только в специализированных учреждениях.

В отсутствие возможности выполнения БСЛУ следует максимально тщательно исследовать регионарные лимфоузлы, используя УЗИ для навигации на подозрительный лимфатический узел с последующей тонкоигольной пункцией и цитологическим исследованием.

Модифицированные варианты резекции возможны для сохранения функции при акральных локализациях МК. Не рекомендуется рутинное выполнение профилактической лимфаденэктомии или проведение лучевой терапии на неизмененные регионарные лимфатические узлы. Также не рекомендуется проведение лучевой терапии на зону удаленной первичной опухоли.

В настоящее время единственным научно-обоснованным методом адъювантного (профилактического) лечения МК неблагоприятного прогноза является использование препаратов рекомбинантного интерферона альфа 2.

В настоящее время прогностически неблагоприятными являются стадии: IIB и IIC. При проведении лечения следует руководствоваться рекомендациями, приведенными в таблице 3 (при отсутствии противопоказаний). В рутинной практике не рекомендуется использовать с профилактической целью химиотерапию, а также выполнять профилактическое удаление регионарных лимфоузлов.

1) Порядок расположения режимов (А, В) приведен в соответствии с уровнем клинической значимости для данной группы пациентов. Всегда следует выбирать режим А, при невозможности проведения режима А, допускается его замена режимом В.

2) Учитывая возможную токсичность высоких доз интерферона альфа (преимущественно при в/в введении) рекомендуется проводить эту терапию в условиях специализированных онкологических учреждений, обладающих  соответствующим опытом.

Лечение меланомы кожи III стадии

СТАДИЯ III – (PT4N0M0 или любое PTN1–2M0)

рТ4 (толщина опухоли более 4 мм, V уровень инвазии по Clark или  наличие сателлитов)

Хирургическое удаление метастазов МК в регионарные лимфоузлы является обязательным компонентом лечения. При наличии первичной опухоли ее удаление проводится одномоментно в соответствии с приведенными выше рекомендациями по хирургическому отступу.

Всех пациентов с регионарными метастазами относят к группе неблагоприятного прогноза, в связи с чем им рекомендуется проводить адъювантную иммунотерапию согласно рекомендациям, приведенным в таблице 3 (при отсутствии противопоказаний). В рутинной практике не рекомендуется использовать с профилактической целью химиотерапию.

Профилактическая послеоперационная лучевая терапия на зону удаленных регионарных лимфоузлов может проводиться при их массивном поражении, характеризующимся:

• вовлечением в опухолевый процесс 4-х и более лимфатических узлов;
• прорастанием метастаза за пределы капсулы лимфатического узла;
• размерами пораженного лимфатического узла более 3 см. 

При планировании лучевой терапии в рутинной практике следует использовать режим облучения

РОД 2 – 2,5 Гр до СОД 45 – 60 Гр на оперированный лимфатический коллектор.

Лечение меланомы кожи нерезектабельной III и IV стадии

CТАДИЯ IV – (любое PT, любое N, M1)

У пациентов с впервые выявленными отдаленными метастазами рекомендовано выполнение КТ или МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием для исключения его метастатического поражения.

В качестве первой линии терапии метастатической меланомы могут быть использованы следующие режимы:

• Дакарбазин 800-1000 мг/м2 в/в каждые 3-4 недели
• Дакарбазин 250 мг/м2 в/в в 1-5 дни каждые 3-4 недели
• Темозоломид 200 мг/м2 per os каждые 4 недели
• Фотемустин 100 мг/м2 в/в в 1, 8, 15 дни, далее интервал 5 недель, при отсутствии прогрессирования введения препарата продолжают каждые 3 недели

Стандартного лечения для второй и последующих линий терапии не существует.

Проведение полихимиотерапии с включением дакарбазина, производных платины, нитрозомочевины и винкаалкалоидов приводит к повышению эффективности лечения, однако не улучшает общую выживаемость больных в сравнении с монорежимами. Полихимиотерапия может использоваться у отдельных больных, имеющих симптомные метастазы, с ECOG статусом ≤2.

Ниже приведены наиболее часто используемые схемы лечения (см. табл.4).

Биохимиотерапия (сочетание химиотерапии с ИФН α и/или интерлейкином 2 ) сопровождается значительным увеличением частоты объективных ответов, однако не приводит к улучшению общей выживаемости больных метастатической МК. Учитывая высокую токсичность биохимиотерапии, это лечение должно проводиться в рамках клинических исследований в специализированных центрах.

Метод изолированной перфузии конечности может быть рекомендован для пациентов с особым типом изолированного метастазирования в виде поражения кожи и/или мягких тканей конечности, который выполняется в специализированных центрах (ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» МЗ РФ).

Использование фотодинамической терапии для лечения локальных, местно-распространенных или  генерализованных форм меланомы не рекомендуется в рутинной клинической практике в связи с отсутствием убедительных данных, подтверждающих эффективность этого метода при меланоме кожи. Применение фотодинамической терапии возможно в научно-исследовательских институтах в рамках клинических исследований

Хирургическое удаление метастазов может быть проведено в отдельных случаях у больных с хорошим соматическим статусом и изолированным опухолевым поражением. Также возможно удаление оставшихся опухолевых очагов при эффективности системной терапии.

Лучевая терапия у больных с метастатической меланомой проводится с паллиативной целью (например, обезболивание при метастатическом поражении костей, мягких тканей и лимфоузлов).

При метастатическом поражении костей с паллиативной целью возможно проведение лучевой терапии с РОД 4Гр до СОД 24 – 28Гр, при солитарном поражении возможно подведение более высоких доз, но без превышения уровня толерантности спинного мозга.

В отдельных специализированных центрах возможно проведение стереотаксической радиотерапии/радиохирургии при метастатическом поражении головного мозга с или без последующего лучевого воздействия на весь объём головного мозга.

При метастатическом поражении головного мозга могут рассматриваться следующие лечебные подходы в зависимости от симптомов заболевания, количества и локализации метастазов:

• Хирургическое удаление солитарных метастазов +/- профилактическое облучение головного мозга
• Проведение стереотаксической радиохирургии при единичных очагах размерами, не превышающими 3-4 см
• Химиотерапия: Темозоломид 200 мг/м2 (если препарат назначен в 1 линии лечения) или 150 мг/м2 (если ранее уже проводилась химиотерапия) per os каждые 4 недели или терапия производными нитрозомочевины (ломустин, мюстофоран, араноза)

Не существует оптимального режима терапии больных с метастатическим поражением головного мозга. Выбор тактики лечения пациентов с метастатическим поражением головного мозга целесообразно проводить на междисциплинарном консилиуме с участием онколога-химиотерапевта, нейрохирурга и лучевого терапевта.

Пациентам, имеющим в опухоли активирующую мутацию BRAF V600, целесообразно назначение препаратов из группы ингибиторов BRAF-киназ: вемурафениба и дабрафениба.

• Схема приема вемурафениба: 960 мг 2 раза в день ежедневно
• Схема приема дабрафениба:: 150 мг 2 раза в день ежедневно 

Лечение проводится до прогрессирования или развития выраженных токсических явлений. В рандомизированных клинических исследованиях эти препараты продемонстрировали значительно более высокую частоту объективных ответов и статистически значимое преимущество в отношении выживаемости без прогрессирования заболевания в сравнении с дакарбазином. На фоне приема вемурафениба отмечено также статистически значимое увеличение общей выживаемости в сравнении со стандартной химиотерапией. Учитывая особый профиль нежелательных явлений этих препаратов, в частности риск развития плоско-клеточного рака и других опухолей кожи и слизистых, лечение должно проводиться под контролем специалистов, имеющих опыт работы с этими препаратами. При подозрении на развитие плоско-клеточного рака или кератоакантомы необходимо их хирургическое удаление с последующим гистологическим исследованием, при этом терапия ингибиторами BRAF может быть продолжена. Определение мутаций BRAF V600 в опухолевой ткани должно проводиться в сертифицированных лабораториях.

Наблюдение

На сегодняшний день нет единого мнения относительно частоты и интенсивности наблюдения за больными с меланомой кожи. Всем больным рекомендуется избегать солнечных ожогов, проводить регулярное самообследование кожи и своевременно обращаться к врачу при выявлении каких-либо изменений. Основываясь на рисках возникновения прогрессирования болезни, рекомендуется следующий график обследований:

1. для больных с очень низким риском прогрессирования заболевания (стадии 0) – ежегодные физикальные осмотры с тщательной оценкой состояния кожных покровов;

2. для больных с низким риском прогрессирования (I-IIA стадии) – физикальные смотры с тщательной оценкой состояния кожных покровов и периферических лимфатических узлов каждые 6 месяцев в течение 5 лет, затем ежегодно; проведение инструментального обследования – только по показаниям;

3. для больных с промежуточным и высоким риском прогрессирования заболевания (IIB-III стадий и IV стадии после удаления солитарных метастазов), не имеющих клинических признаков заболевания – обследование не реже 1 раза в 3 месяца в течение 2 лет, затем каждые 6 месяцев в течение 3 лет, затем ежегодно.

Обследование включает:

• физикальные осмотры с тщательной оценкой состояния кожных покровов и периферических лимфатических узлов;
• инструментальное обследование (рентгенография органов грудной полости, УЗИ органов брюшной полости, периферических и отдаленных лимфоузлов);
• по показаниям – КТ органов грудной полости, КТ/МРТ органов брюшной полости, КТ/МРТ головного мозга.

На сегодняшний день проводятся широкомасштабные исследования возможностей генной терапии, вакцинотерапии, антиангиогенной терапии, моноклональных антител и др., однако пока получены лишь предварительные результаты.

Прогноз при меланоме кожи

На прогноз меланомы кожи влияют следующие факторы:

Пол. Женщины имеют лучшие показатели выживаемости, так как первичные опухоли у них локализуются преимущественно на конечностях, что характеризуется более доброкачественным течением.

Локализация. Наиболее благоприятной локализацией считается верхняя конечность. Худший прогноз при расположении меланомы на коже верхней части спины, шее, затылочной области.

Толщина опухоли. По литературным данным при толщине опухоли до 0,75 мм пятилетняя выживаемость составляет 98 – 100%, от 0,76 до 1,5мм – 85%, от 1,6 до 4,0 мм – 47%.

Изъязвление. Возникновение изъязвления снижает пятилетнюю выживаемость пациентов с 1 стадией с 78 до 50%, со 2 стадией с 55 до 16%.

Пигментация. Выживаемость пациентов с беспигментными меланомами составляет 54%, с пигментыми – 73%.

Направление роста. Меланомы с вертикальным ростом обладают значительно худшим прогнозом по сравнению с меланомами, растущими в горизонтальной плоскости.